缬沙坦合成工艺改进 缬沙坦合成工艺改进

缬沙坦合成工艺改进

  • 期刊名字:当代化工
  • 文件大小:361kb
  • 论文作者:张立光,刘雪梅
  • 作者单位:苏州卫生职业技术学院
  • 更新时间:2020-10-26
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论文简介

第44卷第9期当代化Vo.44,No.92015年9月Contemporary Chemical Industryeptember, 2015缬沙坦合成工艺改进张立光,刘雪梅(苏州卫生职业技术学院,江苏苏州215009)摘要:以N-(三苯基甲基)-5-(4-溴甲基联苯-2-基)四氮唑为原料,经偶合代、脱保护三步反应制得缬沙坦(1),总收率49.6%。该工艺路线短,操作简单,后处理容易,副产物较少。关键词:N(三苯基甲基-5-4-溴甲基联苯-2-基)四氮唑;N戊酰基-L-缬氨酸叔丁酯;缬沙坦;合成中图分类号:TQ463文献标识码:A文章编号:1671-0460(2015)09-2146-02Improved Technology for Synthesis of valsartanZHANG Li-guang, LIU Xue-m(Suzhou Health College, Jiangsu Suzhou 215009, ChinaAbstract: Valsarain(1) was synthesized with N-(triphenylmethyl)-5-(4-bromomethylbiphenyl-2-yl-)tetrazole as rawmaterial via three steps: coupling, nucleophilic substitution and deprotection. The total yield was 49.6%. Thepreparation method has short process route, simple operation and fewer by-productsKey words: N-(triphenylmethyl)-5-(4'-bromomethylbiphenyl-2-yl-) tetrazole; Tert-butyl N-pentanoyl-L-valinateValsartan: s缬沙坦( Valsartan,1),化学名为:N-(1-氧戊与新的中间体N-戊酰基-L-缬氨酸叔丁酯4)反应基)-N-{4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基}-L-缬氨制得的产物在酸性条件下一步同时脱去两个保护酸,是一种血管紧张素Ⅱ( Angiotensin I)AT1受体基,得到目标化合物缬沙坦(1)拮抗剂。缬沙坦疗效确切,副作用小,耐受性良好,具体合成路线如图1。是继钙离子拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂ACED)之后另一类很有发展潜力的抗高血压药。NH HC对于缬沙坦合成的文献报道,可以分为两大类:(1)以联苯衍生物为中间体,先合成主环结构和侧链,再环合制备四氮唑环。此方法工艺路线长,合成步骤较多,采用叠氮化物,毒性较大,且污染严重。环合四氮唑,导致总收率低,生产成本高(2)以N-(三苯基甲基-5-14-溴甲基联苯-2-基)四氮唑为原料,先合成四氮唑环,再加上侧链。此方法路线简单,但中间体副反应较多,因此反应条件比较苛刻,采用三甲基硅醇水解,经济成本高,不图1( Valsartan,1)合成路线Fig.I The synthesis route of (Valsartan, 1)利于工业化生产任洪发对第二类方法进行了改进,首先以实验部分N-(三苯基甲基)-5-(4-溴甲基联苯-2-基)四氮唑与1.1N-戊酰基-L-缬氨酸叔丁酯(4)的合成N-戊酰基-L-缬氨酸甲酯反应,制得重要中间体3-在装有干燥管的500mL三颈瓶中,加入甲基甲基-2「戊酰基-{[4-[2-(1-三苯甲基四唑-5-基)苯四氢呋喃200ml,搅拌下,加入L-缬氨酸叔丁酯基苯基呷基氨基]酸甲酯,然后经脱保护、水解盐酸盐20.9g(100mmo)和三乙胺25g(250mmo,冰反应得到缬沙坦。反应步骤减少,条件温和。浴,冷却到5℃时开始慢慢滴加正戊酰氯14.5g(10本文参照任洪发的文献,仍以N-(三苯基甲mmol,室温下搅拌2h。反应完毕,反应液慢慢滴平米3四》为料如1TH国煤化工置分层。有MHG收稿日期:2015-04-20作者简介:张立光(1980-辽宁葫芦岛人,讲师,硕士,2006年毕业于沈阳药科大学药物化学专业,研究方向:从事合成药化及药剂学工作。E-mail:iwy0714@126cm第44卷第9期张立光,等:缬沙坦合成工艺改进2147机相减压蒸馏,得到淡黄色固体23.9g(收率度反应4h对化合物5转化率的影响进行了考査比93.0%)。不经纯化直接投入下一步较,结果见表2。1.23-甲基-2-[戊酰基-[4-{2-(1-三苯甲基四唑表2不同反应温度对化合物5转化率影响5-基)苯基苯基]甲基]氨基]丁酸叔丁酯(6)的abe2 The influence of temperature on conversion rate of合成compound 5温度/5的转化率%在装有干燥管的500mL三颈瓶中依次加入甲室温不反应苯200mL、三乙胺19.1g(190mmol,N-戊酰基-I不反应缬氨酸叔丁酯(4)23.9g93.0mmol)和N-(三苯基甲80基)-5-(4-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(550g90mmol),搅拌下加热回流4h。减压蒸馏,残留物中加入水100mL,搅拌静置,分层,有机相用饱和食受氨基旁羰基的影响,酰胺活性较低,需要在高盐水100mL洗涤2次,减压蒸馏,得淡黄色固体温下才能进行,因此选用甲苯回流条件下进行反应。23酸的类别对化合物1合成的影响40.5g收率613%)。不经纯化直接投入下一步化合物1合成过程中酸的类别对收率的影响进1.3缬沙坦(1)的合成在500mL三颈瓶中,将405g(55.2mmol化行了考察比较,结果见表3。合物6搅拌下溶于甲醇200mL,搅拌均匀后,加入表3不同酸种类对1收率影响Table 3 The influence of the kind of acid on the vield of盐酸异丙醇溶液8mL,室温搅拌4h,反应完毕,compound 1抽滤,滤液用5%氢氧化钠溶液中和至pH=7,加入1的收率,%200mL乙酸乙酯和100mL水,搅拌,静置分层。盐酸有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×2),减压蒸馏醋酸得到缬沙坦粗品。所得产品用乙酸乙酯重结晶,得TFA(三氟乙酸)70.1到缬沙坦白色固体20.8g,收率87.0%。纯度为根据实验结果,最终选用盐酸991%HPLC归一化法:色谱柱O柱(4.6m×2503结论mm,5μ);流动相:乙腈-磷酸缓冲液(pH3.0)检测波长254m,柱温25℃]。[αJD20-69(甲醇)本路线采用叔丁酯保护羧基,最后在酸性条件mp.107-115℃[文献[1]:[αD20-679°(甲醇),下一步脱去两个保护基,不需碱水解直接得到缬沙mp.105-115℃坦。不仅进一步缩短了反应步骤,而且避免了在碱性条件下反应,减少了消旋杂质的产生,提高了产2实验结果与讨论品质量,增加了收率2.1碱的种类对化合物4合成结果的影响参考文献化合物4合成过程中使用的碱的类别对3的转1PerB.mo. Tibur S. Acyl compouds:ts.59s7815化率影响进行了考查比较,结果见表1。-03-21[2]贾庆忠,马桂林,黎文志,等.抗高血压药缬沙坦的合成中国医表1不同碱种类对化合物3转化率影响Table 1 The influence of the kind of base on conversion rate药工业杂志,2001,32(9):385-387ound 33]曾运才,缬沙坦的合成工艺研究门胶体与聚合物,2003,21(3碱3的转化率%4]Stanislav RADL Jan STACH, Eva DEDINOVA. A method of prepa乙胺tion of n-(l-oxapentyl)-/-[[2 -(IH-letrazol-5-yl[1. 1-biphenyl]二异丙基乙胺( DIPEA-4-yImethyll-1-valine(valsartan): WO, 2004101534[P). 2004-05-14[5] Ivica CEPANEC, Mladen LITVIC, Stefanija KORETIC, et al.Procefor production of (s)-n-pentanoyl-n-112 -(1H-tetrazol-5-yl)(1, 1-biphenyll-4-ylmethyll-1-valine(valsartan)[P]. wO: 20050449586, 2根据实验结果,有机碱效果明显好于无机碱004-09-24[6]邹江,杨琰,鲁峰.等.抗高血压药缬沙坦的新合成方法J化学试所选择的有机碱中,三乙胺的效果最好。剂,20,31(4:303-302.2化合物6合成温度的选择[7]任洪发,缬沙坦的合成广东化工,2011.6(38):8889化合物6的合成过程中,在甲苯中采用不同温中国煤化工CNMHG

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