噻螨酮的合成工艺

第47卷第5期农药vl.47,No.52008年5月AGROCHEMICALS科研与开发噻螨酮的合成工艺楼江松,廖道华,吴忠信,王美娟,李超华东理T大学制药T程系,上海200237)摘要:以赤式1对氯苯基2氨基丙醇为原料,经酯化反应,二硫化碳环合,双氧水氧化,最后与环己基异氰酸酯缩合得到噻螨酮。酯化中以氯磺酸代替浓硫酸作为反应试剂,提高了产率,缩短了反应时间;二硫化碳环合反应的最佳条件:硫酸酯l与二硫化碳的摩尔比为1:3,反应温度55℃;双氧水氧化反应的最佳条件:硫酮I、双氧水、甲醇钠的摩尔比为1:35:3.5,反应温度30℃。产品含量97.8%,总收率达到776%。关键词:噻螨酮;杀螨剂;合成中图分类号:TQ460.3文献标志码:A文章编号:1006-0413(2008)05032802Synthesis of HexythiazoxLOU Jiang-song, LIAO Dao hua, WU Zhong-xin, WANG Mei-juan, LI Chao(College of Chemistry and Pharmaceutical Engineering, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China)Abstract: Started from erythro-2-amino-1-(chloro-phenyl)-l-propanol, the hexythiazox was obtained via esterificationarbon disulfide cyclocondensation, hydrogen peroxide oxidation and condensation with cyclohexyl isocyanate. Thereactive time was shorted and the yield was increased while concentrated sulfuric acid was substituted by chlorosulfonicacid as reagent in esterification. The optimum process conditions of carbon disulfide cyclocondensation and hydrogenperoxide oxidation were: n(sulfatell): n(carbon disulfide)=]: 3, reaction temperature 55C, n(thionellf): n(hydrogeperxide): n(sodium methylate)=1: 3.5: 3.5, reaction temperature 30'C. The content of the product was 97.8%, andhe total yield was 77. 6%.Key words: hexythiazox: acaricide; synthesis噻螨酮( (hexythiazox)化学名为(4RS5Rs-5(4氯苯基)对氯苯基2氨基丙醇为原料,与氯磺酸反应制得赤式-1№环己基4甲基-2-氧代-1,3噻唑烷-3羧酰胺,是由日本曹对氯苯基-2-氨基丙基硫酸酯以氯磺酸代替浓硫酸作为达公司开发的杀螨剂。它是可同时杀灭幼虫和虫卵的杀反应试剂,既提高了产率,也缩短了反应时间,且无需用螨剂,具有高效、低毒、环保、对植物表皮穿透性好的特苯共沸脱水操作简便,有利于工业化生产。然后赤式点。主要用于防治果树、棉花、茶树、烟草、西瓜等作1-对氯苯基2-氨基丙基硫酸酯与二硫化碳环合,所得产物的害螨。物经双氧水氧化制得反式-5-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑烷酮本文着重研究了噻螨酮的合成工艺,参考相关文最后噻唑烷酮与环己基异氰酸酯缩合得到目标产物噻螨献[2-门],对其合成方法做了一定的改进。首先以赤式1-酮。合成工艺路线如下:赤式V1实验HP5989A质谱仪EI50-400,SGWx4显微熔点仪, Agilent1.1主要试剂和仪器6890型气相色谱仪。试剂:赤式-1-对氯苯基-2.氨基丙醇按文献[8]制备,12合成步骤环己基异氰酸酯按文献[9]制备,其他试剂均为分析纯或121赤式-1-对氯苯基-2氯基丙基硫酸酯化学纯。中国煤化工m乙醚中冷却至仪器: ADVANCE500H核磁共振仪(以TMS为内标),0℃CNMHO8g(32.9mmol),搅收稿日期:2007-11-13作者简介:楼江松(1982-),男,硕士研究生,主要从事农药合成工艺研究通讯作者:廖道华副教授,主要从事农药有机合成研究。Tel:021-64253774,E-mail:liaodi@ecust.edu.cn第5期楼江松,等:螨酮的合成工艺拌5h,反应结束后,过滤,滤饼分别用乙酸乙酯和乙醚表1反应物摩尔比对产物收率的影响洗涤,得白色固体∏17.8g(257mmol,收率988%)。熔mol产物g收率点278-279℃(文献[S熔点278-280℃)。12.1199122反式5(4氟苯基}4甲基噻唑烷2硫酮039%将化合物Ⅱ10.6g(31mmo溶于60mL乙醇中室温03595.8下滴入二硫化碳62g(823mmo)之后缓慢滴入54g(675mmo)50%的氢氧化钠水溶液,加热到55℃搅拌3h由表1可知:当n(化合物I):n(二硫化碳)=1:3时,产物反应毕,减压蒸除乙醇将残渣溶于50mL三氯甲烷中,收率较好,而加大二硫化碳用量,产率基本不变。所以合水洗,无水硫酸镁干燥减压蒸除溶剂后,得白色固体II成化合物I的最佳条件是n(化合物I):n(二硫化碳)=1:382g(336mmol,收率957%)。熔点136-138℃(文献6熔反应温度为55℃点137-138℃)。22温度对反式5-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑烷酮收率的123反式5(4氣笨基}4甲基噻唑炕酮影响将化合物Ⅲ25g(03mmo溶于25m甲醇中室温反应物的摩尔比影响溶液的酸碱性,从而影响收率,下将12mL20%甲醇钠的甲醇溶液滴入搅拌05h。然后经发现,当n(化合物I):n(双氧水):n(甲醇钠)=1:35:35在不高于40℃下,缓慢滴入41g30%的双氧水滴加时,化合物IV的收率较高。另外温度对收率也有较大毕,在30℃搅拌2h。反应毕,减压蒸除甲醇,将残渣溶影响,同时还影响反应速率笔者考察了在最佳摩尔比下于20mL三氯甲烷中,水洗,无水硫酸镁干燥减压蒸除温度对收率的影响,结果见表2溶剂得白色固体Ⅴ2.0g(88mmol,收率853%)。熔点表2温度对反应产物收率的影响150-152℃(文献[4]熔点150-152℃)。HNMR(CDCl,温度/℃500MHz),8:1.28(d,3H),389(q,1H),4.51(d,1H)收率/%35.278.8539(s,1H),72~7.4(m,4H);MS-EI(m/z,%):227.1由表2可知:当温度低于30℃时,产率较低,到30℃达(M',100),229.1(M",35)。到最佳,当温度到40℃时,产率又变低。用薄层色谱跟踪124噻螨酮的合成反应,发现当温度低于30℃时,反应不完全,当温度高于将化合物206g900mmo溶于130mL苯中再滴40℃时,副产物较多,反应较复杂。为了减少副反应同时加入19g(950mmo)环己基异氰酸酯室温下,往混合液兼顾转化率及速率,此反应的温度应该在30℃中滴加5mL1,8-重氮双环540-7-十一碳烯(ODBU),加毕,室温下搅拌3h。反应毕,分别用50mL1mo盐酸60mL3结论5%氯化钠和饱和的食盐水洗涤有机相用无水硫酸镁干对以赤式1-对氯苯基2氨基丙醇为原料合成噻螨酮的燥,过滤后,蒸去溶剂在残渣中倒入50mL正己烷过艺路线进行了研究。以赤式对氯苯基2氨基丙醇为原滤。得白色固体307g867mmo,收率93%),即为目标料,经酯化,二硫化碳环合,双氧水氧化最后与环已基产物气相色谱内标法(以邻苯二甲酸二苯酯为内标)分析异氰酸酯反应得到目标产物,4步反应总收率可达77.69。量为97.8%。熔点107~109℃(文献[3]熔点108~109℃)酯化反应中以氯磺酸代替浓硫酸制备赤式1-对氯苯基-2-氨基-丙基硫酸酯,既提高了产率,简化了操作步HNMR(CDCl3500MHz),6:115(m,4H),1,26(m,骤,也缩短了反应时间,适合于工业化生产。二硫化碳环2H),143(d,3H),1.63(m,2H),1.85(8,2H),3.58(m,1合反应最佳工艺条件为n(化合物):n(二硫化碳)=1:3,反应415(s,1H),4.62(q,1H),7.0-7.2(dd,4H),7.85(sMS-EI(m/z,%):352.(M',100),354.1(M+2,39)。温度55℃。双氧水氧化反应的最佳工艺条件为n(化合物):n(双氧水):n(甲醇钠)=1:3.5:35,反应温度30℃。2结果与讨论参考文献21反应条件对合成反式51(4氯苯基}4甲基噻唑烷-[刘长令,世界农药信息手册M,北京:化学工业出版社,2002硫酮的影响中国煤化工et al. Oxazolidone经研究发现,反应的最佳温度为55℃。此外,反应CNMH GP]19810409物的摩尔比对化合物Ⅲ的收率影响较大。笔者考察了在最3] berIt O, ROEL w, PETERS.. Synthesis of N.H佳反应温度下化合物与二硫化碳的摩尔比对反应收率的Vinylaziridines: a Comparative Study[J]. Tetrahedron, 200258:5979-5982影响,结果见表1。(下转第332页)332农药AGRROCHEMICALS第47卷表3助溶剂或助表面活性剂的筛选结果乳化剂组合及比例用量(x10°L)乙醇丙酮正丁醇甲醇异内醇DBS-Ca/BY-1100.5/1.01.0浑浊浑浊浑浊浑浊1.01.515浑浊浑浊浑浊浑浊10/1.02.040-60℃40-60℃浑浊38~60℃浑浊101.535-60℃浑浊30-60℃DBS-Ca/NP-905/1.010浑浊浑浊浑浊60℃101.51.5浑浊45-60℃40-60℃浑浊40-55℃1.0/1.02.030-60℃45~60℃浑浊35-55℃10/153.035~60℃60℃60℃40-60℃DBS-Ca农乳60005/101.0结块挥浊结块结块结块10/1.5l.5结块结块l002.0混浊40~60℃分层1.0/15.030-60℃DBS-Ca/NP-100.5/1.0分层30-50℃浑浊1.01.5分层分层25-50℃浑浊45~50℃11.020~60℃35-60℃0-45℃浑浊40-50℃1.1.50-60℃30~60℃0-50℃浑浊40-60℃24透明温度范围的调整15%-20%,乙醇和正丁醇15%~20%,去氯离子水DBS-CaNP-10乙醇体系和DBS-CaNP-10正丁醇体40%-60%,pH值范围6.0-80,透明温度范围0-60℃。该系具有较好的温度适应性,但在上述条件下两者的透明制剂以水为分散介质不含或少含有机溶剂符合当今农温度范闱均不能完全符合要求。上述两个体系一个在较药剂型发展方向,适应当前农业可持续发展的要求高温度适应性较好,一个在较低温度适应性较好。如果参考文献:在DBS-CaNP-10中加入乙醇和正丁醇二元混合溶剂,则] KUBO I. MURIO H, HIMEJIMA M,eta. Structure-antibacterial可能获得较宽的透明温度范围。结果见表4。从表4可以Activity Relationships of Anacardic Acids[J]. Joumal of Agricultural看出:当二元混合溶剂达到1:1(体积比)时,可以获得较Food Chemistry,1993,4l:1016-1019.[2]许丽丽银杏甲素的抗炎作用叮扬州医学院学报,1992,4(1)宽的透明温度范围表4透明温度范围的调整[3]余碧钰,刘向农祝树德,等银杏外种皮综合利用的研究[江1/.510.610.71/.81091101/1.5苏农业研究,199,204)1-6[4]许义样,黄社来陈雪峰银杏果皮灭杀钉螺的实验研究[门.中国透明温度范围/℃30-6030-6020-6015-605-600-600-60血吸虫病防治杂志,2003,25(1):616325pH的影响5]陈盛霞,杨小明,吴亮,等.银杏外种皮提取物杀灭钉螺效果的研究U中国寄生虫学与寄生虫病,2007,25(2:4548酸碱性是影响制剂有效成分稳定性的重要因素。过酸]杨小明陈盛霞张蓉仙等银杏外种皮石油醚提取物的杀钉螺或过碱都不利于有效成分的贮存,制剂过酸或过碱施用后活性研究U中国人善共患病学报,2006,22(10):961-964均对土壤不利。因此规定制剂的pH值范围是6080。 CFluorescence Study of Acridone in W/O Microemulsion Perturbed by3结论the Addition of Water-soluble Polymers[J] Journal of Colloid an根据微乳剂形成的机理,选用了合适的表面活性Interface Science 1997, 189(8): 43-50[8] KAWAKAMI K YOSHIKAWA T, HAYASHIT, et al. Microemulsion剂、助溶剂等制备出15%银杏酸微乳剂,该微乳剂具有Formulation for Enhanced Absorption of Poorly Soluble Drugs in物理化学稳定性好的特点。经过试验得出15%银杏酸微wivo Study[J]. Joumal of Controlled Release, 2002, 82(8): 75-82.乳剂的组成:银杏酸15%,DBS-Ca/NP-10(体积比1:1)责任编辑:赵平上接第329页)propanethialate[J]. Polyhedron, 2005. 24: 1991-2001[4] ISHIMITSU K, KASAHARA L, YAMADA T, ef al. Optically [7] ISHIMITSU K, KASAHARA I, YAMADA T, et al. trans-5-Active Heterocyclic Compound and Miticide: JP, 58110 577[PI(4-Chlorophenyl)-4-methyl-2-thazolidone and Its[5] ISHIMITSU K, KASAHARA L, YAMADA T, et al. trans-4- /) paration: JP, 58029775[P]. 1981-081983-07-0l1中国煤化工ADAT, et al. Prepara-Methyl-5-phenyl-2-thazolidone and Its Preparation: JP,ropanol: JP, 5803964857175180[P].1981-0422CNMHG[6] MITSUHARU F, YOSHITARO M, NaGINa A, ef al. [9] HANS J, BAHNISCH J Catalytic Synthesis of Methanol: GB,Stereoselective Formation and Properties of Mononuclear and059951P]198104-29Polynuclear Nickel(ll) Complexes with 1-Amin责任编辑:赵平