粉唑醇的合成

第36卷第4期精细化工中间体Vol. 36 No. 42006年8月FINE CHEMICAL INTERMEDIATESAug 2006{农药及中间体}粉唑醇的合成曹伟锋,廖道华，雷子蕙(华东理工大学制药工程系，上海200237)摘要: 粉唑醇是用于植物叶片和穗的广谱杀菌剂，对谷物白粉病、云形病、叶斑病和锈病都有效。本文以邻氟溴苯为原料经格氏反应合成1-(2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氯乙醇，然后与1,2,4-三唑钠盐反应得到标题化合物。总收率达59%，含量94.5%。关键词:杀菌剂;粉唑醇;氯乙醇;格氏反应;邻氟溴苯;合成中图分类号: TQ455.4*7文献标识码: A文章编号: 1009-9212(2006)04-0033-02Synthesis of Fungicide FlutriafolCAO Wei-feng. LIAO Dao -hua, LEI Zi- -hui(Phamaceutical Department of East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China)Abstract: Flutriafol was a kind of broad - -spectum fungicide that could be used to control effectively cereal powderymildew, cloud disease， leaf spot disease and rust disease. 1-o-fluorophenyl-1-p-fluorophenyl-2-chloroethanol wasprepared through Grignard reaction starting with 2-luorobenzyl bromide，and then reacted with sodium triazol to givethe title product flutriafol. The total yield and purity were 59% and 94.5%，respectively. .Key words: fungicide; flutriafol; ethanolyl chloride; Grignard reaction; o fluorobenzyl bromide; synthesis1前言粉唑醇的合成途径很多，归纳起来主要有两类由英国捷利康公司开发的粉唑醇是甾醇脱甲基化方法甲。方法一，经二苯基环氧乙烷1451与1,2,4-三唑钠抑制剂，具有内吸、保护和铲除作用，是植物叶片盐反应，二苯基环氧乙烷的合成中要用到碘甲烷@或和穗的广谱杀菌剂，对谷物白粉病、云形病、叶斑者硒甲烷，此二种原料价格昂贵,利用率低，且反应病和锈病有效"。该产品于1983 年商品化，国内有过程中操作复杂，对设备要求较高，因而不适合于工少数厂家生产，但至今无详细的合成报道2。业化生产。iha,CH2O + CH,Se-十CHySeCH.SeCH些HgCSeGeH上oCH1HO-(CH)LCONaCHgSe-CH2方法二，经二苯基卤代乙醇叫与1,2,4-三唑钠效减少副产物的产生。该法适合工业化生产，笔者采盐反应。该法用到的原料价格便宜,操作相对简单。用该方中国煤化工虽格氏反应一步收率较低，但通过控制反应速度可有YHCNMHG作者简介:曹伟锋(1980-), 男，浙江杭州人，硕士研究生，主要从事农药中间体合成研究。(E- -mail: tiger44@sohu.com)联系人:廖道华(1956-), 男，副教授，硕士生导师，主要从事农药的有机合成。 (E- mail; liaodh@ecust.edu.cn)收稿日期: 2006-03-1634精细化工中间体第36卷-F+o= i:HeCI]2.2.3粉唑醇的合成取1.63g (0.04 mol) NaH,氮气保护,用20 mLI 饱和NHCI清液。石油醚(30-60C) 洗涤3次,抽走残余石油醚。加+mwlFJ人2.76g (0.04 mol) 1,2,4-三氮唑， 迅速加入20 mLIMBerDMF,开动搅拌, 20 min后无气泡冒出。将上步所得FC5.1 g油状液体溶于20 mL DMF中，在30 min内滴人，O-F在95-100C下搅拌6h,反应结束后倒人240 mL水oOH中，搅拌，静置过夜结晶。过滤后滤饼用石油醚和氯仿的混合溶剂重结晶，得3.78 g白色晶体，总收率达2实验部分59%，含量94.5%。2.1 试剂及仪器EI质谱(m/z/相对丰度): 219([M-CH2CHN]*/试剂:二硫化碳、氟化苯、氯乙酰氯、无水三氯100，164([CHFC2HN]*/55.54)， 123([CJHFC0]*/化铝、浓硫酸、苯、金属镁、邻氟溴苯、金属钠、氯91.72), 109([CH4FCH2]/3.43), 95([CH&F]*/18.50),化铵、1,2,4-三氮唑、石油醚(均为AR);氢化钠为83 ([CH2N;CH.]*/3.17)，82 ([CH2N,CH2]*/6.8)，7560%的油液分散物;分析纯四氢呋喃经金属钠丝干燥([CH.]*/3.80)。后蒸出;分析纯DMF用氢化钙干燥后减压蒸出，用H NMR: (CDo), δ: 5.00(m,2H), 5.38(s,1H),分子筛保存。6.98 (m,1H)，7.02 (m,2H)，7.09 (m,1H), 7.24 (m,仪器: TOF MS 质谱仪、Brukor AVANCE 5001H)，7.43(m,2H), 7.63(m,1H), 7.78(s,1H), 7.99核磁共振仪、X4 显微熔点仪(未经校正)、Agilent :(s,1H)。1100液相分析仪。3结果与讨论2.2 实验步骤2.2.1 a- 氯代对氟苯乙酮的合成3.1 格氏反应将50g(0.375mol)无水三氯化铝迅速研磨后,3.1.1金 属镁对格氏反应的影响加人到250 mL二硫化碳中,机械搅拌,充分捣碎后,从反应历程看，金属镁对格氏反应起到关键性的加人24g (0.25 mol)氟苯，冰浴冷却至0~5C，取作用， 若金属镁过量或未反应完全会造成大量副产物34g (0.30mol) 氯乙酰氯，1h内滴人，撤去冰浴，产生。 原因可能是剩余的镁与后面滴人的a-氯代对常温下反应2h,然后升温至微回流，保持3h。反应氟苯乙酮生成新的格氏试剂，从而发生-.连串的副反液倒人浓硫酸酸化的冰浴中，充分搅拌后，静置分应，产生大量副产物。因此在滴人a- _氯代对氟苯乙层，过滤，滤饼用95%乙醇重结晶。重结晶后所得固酮之前应确保镁反应完全。体经减压蒸馏得37.6ga-氯代对氟苯乙酮，收率3.1.2a-氯代对氟苯乙酮溶液滴加速率对总收率的87.2%,熔点48~49C。影响2.2.2 1-(2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氯乙 醇的从格氏反应的反应历程看，羰基的格氏加成受滴合成加速率的影响很大,若滴加过快会使羰基格氏加成不1.32g (0.055 mol)镁加人40 mLTHF中，磁力完全，从而产生副产物，最终影响总收率。搅拌，氮气保护。取8.75 g(0.05 mol)邻氟溴苯溶于滴加时间(min) 2025 30 35455060 6s40 mLTHF中，先缓慢滴人1/10,待格氏反应引发之总收率(%)4548535659575655后，再缓慢滴人其余9/10，滴加速度宜维持微回流。从上面可看出,随着滴加时间的增加，总收率呈待放热不明显之后，升温,微回流2h,使得金属镁.现一个波形变化。当滴加时间为45 min时,总收率反应完全。降至室温后，将3.45 g(0.02mol)a _氯代对达到最大值59%。因而优化滴加时间是45 min。氟苯乙酮在45 min内滴人30 mLTHF中，滴加完毕3.1.3中国煤化工后升温(68C)，微回流10h。降至室温，将反应液倒CNMHG后(滴加时间为45人100 mL、0C的饱和氯化铵溶液中，充分搅拌，静min)，升温至68C,回流时间对总收率的影响如下。置分层，取油层,用无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,残回流时间(h)6112液经水蒸气蒸馏得5.1 g淡黄色油状液体。不经纯化45056分旁数量于下一一步反应。(下转第s0页)50精细化工中间体第36卷影响，这就是所谓的配体-配体之间的疏水作用)和.化学研究与应用，2003， 15 (1); 11-16.芳环堆积作用"。其中芳环堆积是指配合物分子内配[2] 陈永杰，孙彦彬，邱关明，等.超长余辉发光材料的研究[J].稀土，2002, 23 (4): 50-53.体.上未配位的芳环部分在立体空间允许条件下产生的3]葛旭生.新型二氧多胺功能配体的合成及其配合物的性质研一定叠加，并形成类似“大环”形式的封闭环合系究[D].石家庄:河北师范大学，2004. 14-22.统，从而给配合物带来额外稳定性。这种堆积作用和4] LU Y w. Tetrahedron []. Great Britain, 1997, 53 (49): 16721参与堆积的芳环大小的关系已有文献报道18.9]。正是-16 730.这种芳环堆积作用使得笔者合成的配合物ZnLbipy.5] 宁永成、有机化合物结构鉴定和有机波谱学(第二版)[M].北京:科学出版社, 2000. 91-158.2H2O不但稳定性较高，而且使得配合物中的分子轨6] Sigel H，Tribolet R, Scheller K H. Solvent efects on道更利于电子的跃迁，从而使配合物具有很好的荧光intramolecular hydrophobic ligsnd-ligand interaction in binary性质。and termary complexes [J]. lnorg Chem Acta， 1985， 100(1): 151-164.3.结语7] Odani A，Deguchi s， Yamauchi 0. H NMR study ofaromatic ring stacking in termary plladium ( I) complexes新型配合物Znlbipy .2H20的水溶液在浓度为5xinvoing dianines and dipeptides with n-terminal aromatie105 mol/L时，荧光强度达到2098,说明该化合物具amino acids reidues[J]. Inorg Chem，1986, 25 (1): 62-69.有良好的荧光性能。由于该化合物的稳定性高，在涂[8] Sigel H. Interactions of metal ions with nucleoides and料、油漆防伪包装等方面将会有广阔的应用前景。nucleicacid and their constiuents [J]. Chem Soc Reviews,1993，22 (4); 255-267.参考文献:9] 孙洪良。三元混配配合物的稳定性研究(VI). Pr (I) -UTPArL体系[J].贵金属，2002, 23 (2); 1-5.[1] 杨冰，李瑛,徐创霞，等.有机荧光材料研究进展[J].(上接第34页)可以看出，随着回流时间的增加，总收率先增大后减小。当回流时间为10h时,总收率达到最大值[1] 梁诚.含氟杀菌剂研究开发与生产现状[J].有机氟工业，59%，因而优化回流时间为10h。2004, 1; 29-31.[2] 严海昌，王文.三氮唑类杀菌剂-- -粉唑醇的合成[J].浙4结论江化工，2003, 34 (10): 10-11.(1)以邻氟溴苯为原料，经格氏反应生成中间体[3] Keith P P, Rathmell W C, Peul A Worthingon.HeterocyelicCompounds[P]. us: 4 654 332, 1987-03-31.1-(2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氯乙醇，最终生成[4] Corey E J, Chaykovsky M. Dimethyloxosulfonium Methylide粉唑醇，总收率达59%，含量94.5%。据笔者所知，nd Dimethylsulfonium Methylide Formation and Application目前关于粉唑醇的合成文献中并无此合成方法的详细to Organic Synthesis[J]. J Am Chem Soe, 1965, 87: 1353-报道;1 364.(2)此法合成粉唑醇成本相对较低,操作简便，[5] Wolf P, Peler F. Process for the prearation of oxiranes[P].DE: 3537 817, 1987-04-30.设备要求不高，适宜工业化生产。但邻氟溴苯价格较[6] Kuhn R, Trischmnann H. Trmlthyl-Suloium -on[J]. Ann,高,用量较大，造成较大浪费。下一步应考虑减少邻1958, 611: 117-121.氟溴苯用量，提高其利用率;[7]中国煤化工_pounds, a process for(3)此法有可能套用到其它粉唑醇类似物的合成fungicides and plant中,为其它三唑类杀菌剂的合成提供了一种可借鉴的MHC N M H Gutaining them [P]. EP:47 594, 1982-03-17.方法。