黄芩素的简便合成

●916●中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2014, 45(10)黄芩素的简便合成景临林'，范小飞”,马慧萍'，樊鹏程’'， 贾正平1*(1.兰州军区兰州总医院药剂科，甘肃兰州730050; 2. 兰州大学药学院，甘肃兰州730000)摘要:白杨素通过5,7-双甲基化保护羟基得5,7-二甲氧基黄酮，与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)进行选择性溴代得5,7-二甲氧基-8-溴黄酮，以DMF为溶剂、溴化亚铜为催化剂，于120 C与甲醇钠反应4 h制得5,7,8-三甲氧基黄酮，最后经去甲基化和Wessely-Moser重排反应得黄芩素，总收率约56%。关键词:白杨素;黄芩素;醇解反应;合成中图分类号: 0629.9文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2014) 10-0916-03Convenient Synthesis of BaicaleinJING Linlin', FAN Xiaofeil2, MA Huiping', FAN Pengcheng', JIA Zhengping'(1. Dept. of Pharmacy, Lanzhou General Hospital, Lanzhou Command of CPLA, Lanzhou 730050;2. School of Pharmacy, Lanzhou University, Lanzhou 730000)ABSTRACT: 5,7-Dimethoxyflavone was prepared from chrysin by 5,7 dimethylation, which was subjected toselctive bromination with N-bromosuccinimide (NBS) and reaction with sodium methoxide in DMF with CuBr ascatalyst at 120 C for 4 h to obtain 5,6,7-trimethoxyflavone. Finally, baicalein was prepared by demethylation andWessely-Moser rearrangement with an overall yield of 56%.Key Words: chrysin; baicalein; methanolysis; synthesis黄芩素(baicalein， 1)， 化学名为5,6,7-三羟基且提取工艺繁琐、产率低、成本高。因此，利用化黄酮，是从我国传统中药黄芩中分离得到的一种多学合成法制备1日益受到重视。酚类活性成分(1),具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗合成1的报道较多[7-9]， 但普遍存在合成步骤病毒及抗变态反应等生物活性[2-6]。目前主要从人长、 产率低和反应条件苛刻等不足。后有文献利用工栽培的黄芩中提取分离。但1在黄芩中含量低,溴代黄酮的醇解反应获得新型黄酮，以价廉易得的白杨素为原料，经过7-位单甲基化、溴代、5- 位.收稿日期: 2014-04-12乙酰化、甲氧基化和去甲基化等反应制得1，总收作者筒介:最临林(1982-)， 男，博士，主管药师，从事药物合成率约51% [10]研究.通信联系人:贾正平(1957-)， 男，博士，主任药师，从事药物合本研究对上法进行了改进和优化:以白杨素为成和制剂研究。Tel: 0931-8994671原料，通过5,7-双甲基化保护羟基得5,7-二甲氧基E-mail: zhengping_ jia@yahoo.cn黄酮(2)。2与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在0 C6] 竺伟.陈宇.普拉格雷的合成[J].中国医药工业杂志，[P]. 2010-05-25.2012, 43 (8): 647-649.9] Pan XH, Rui H, Zhang JS, et al. Efficient synthesis of[7Mezei T, Lukacs G, Molnar E, et al. Process for the prepa-prasugrel, a novel P2Y1z receptor inhibitor [J]. 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Preparation of imidazoles法:中国中国煤化工and triazoles as agrochemical fungicides: WO, 2010031848fYHCNMHG.中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2014, 45(10)●917●进行8-位选择性溴代反应得5,7-二甲氧基-8-溴黄6.74(s, 1H), 6.46(s, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.04(s, 3H); .酮(3)，NBS较文献所用三溴化四丁铵(TBATB)"C NMR (CDCl, 100 MHz)δ: 177.3, 162.7, 160.8,价廉易得，且所得产物单一，易于纯化。制备5,7,8- .160.4, 160.2, 131.4, 131.0, 129.2, 129.0, 128.6, 126.2,三甲氧基黄酮(4)时，文献认为5-位羟基裸露是109.6, 108.2, 92.1, 90.9, 56.6, 56.5。进行甲氧基化反应的必要条件[10];而本研究表明，5,7,8- 三甲氧基黄酮(4)以DMF为溶剂、溴化亚铜为催化剂，3与甲醇钠将溴化亚铜(0.7g,5mmol)悬浮于DMF于120 C反应4 h即可制得4，最后经去甲基化和(15ml)中，室温搅拌15 min,加入25%甲醇钠的Wessely-Moser重排反应得1。改进后的工艺总收率甲醇溶液(50 m)，室温搅拌1 h,得亮蓝色悬浮液。约56%，反应路线见图1。将3(1.80g，5 mmol)悬浮于DMF(25 ml)中，升温实验部分至120C,将上述亮蓝色悬浮液--次性加至反应体5,7-二甲氧基黄酮(2)系中，120C反应4h,冷却至室温，倾至2 mol/L盐.将白杨素(1 g, 3.94 mmol)和碳酸钾(1.63 g,酸(500 ml)中，析出黄色固体。过滤，滤饼用85%11.8 mmol)悬浮于丙酮(30 ml)中，室温加入硫酸甲醇重结晶，得无色针状结晶4(1.33 g，85% ),二甲酯(1.99 g，15.8 mmol)，加热至60 C回流反mp 180~ 181 C。ESI-MS (m/z):3l3[M+H]*; 'HNMR应6h。冷却至室温,加入10%氨水(5ml)淬灭反应，(CDCl, 400 MHz)8: 8.00~ 8.02 (m, 2H), 7.54 ~减压蒸除丙酮。过滤，滤饼用水洗涤，干燥，经乙7.57 (m, 3H), 7.22(s, 1H), 6.50(s, 1H), 4.05(s, 3H),酸乙酯重结晶，得无色晶体2(1.08 g，97% )，mp4.02 (s, 3H), 3.98(s, 3H); 'C NMR (CDCI, 100 MHz)200~201°C(文献:201~202C[10])。δ: 178.1, 156.7, 160.8, 160.4, 160.2, 132.2, 131.0,5,7-二甲氧基-8溴黄酮(3)129.8, 129.0, 128.6, 126.4, 106.5, 108.2, 93.0, 61.7,将2(2.82 g，10 mmol)溶于DMF(50 ml)中，56.7, 56.5。0 C加入NBS(1.78g, 10 mmol)，反应2.5h。加入5,6- 二羟基-7-甲氧基黄酮(5)冷的2 mol/L盐酸(200 ml)淬灭反应。过滤，滤饼将4(0.62g，2 mmol)悬浮于冰乙酸(25 m1) .干燥后用甲醇重结晶，得黄绿色针状结晶3(2.89 g,中，加入47%氢溴酸(12 ml)，回流反应6h，冷80% )(文献: 80% (10), mp238 ~ 239 C。ESI-MS却到室温，将反应液倾入冰水(100 ml)中，过滤，(m/z): 363[M+H]*; 'H NMR (CDCl, 400 MHz) δ:滤饼用甲醇重结晶，得黄色晶体5(0.50g，89% ),8.01(dd, J=2.0、3.6 Hz, 2H), 7.50 ~ 7.53 (m, 3H),mp235~ 236C (文献: 235 ~ 238 C“")。ESI-MS3rMcOCH:COCH3, K2CO3, (CHzOhSO2NBS, DMF6h, 97%0C, 2.5h, 80%HOMe ooMe o2OMeMeOHMeONaMeO-HBr, AcOH MeO-HBr, AcOH_ HO-0CuBr, DMF, 120C,4h回流，6hHO'回流，12hOMe OOH cH0HBt, AcOH,回流, 16h图11的合成路线中国煤化工Fig.l Synthetic Route of1MYHCNMHG●918●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2014, 45(10)(m/z): 285[M+H]*; 'H NMR (CDCI, 400 MHz)8:2] Chiu YW, Lin TH, Huang WS, e1 al. 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Baicalein potently suppresses中，过滤，滤饼用甲醇重结晶，得黄色针状晶体1angiogenesis induced by vascular endothelial growth factor(0.46g, 85%)，mp261 ~ 262 C (文献: 263 ~through the p53/Rb signaling pathway leading to G1/S cell264 °C ”)。纯度99% [HPLC 归一化法:色谱柱cycle arrest [J]. Exp Biol Med(Maywood), 2011, 236(7):依利特Hypersil ODS2柱(4.6 mmx 150 mm，5 um);851-858.流动相甲醇:水:磷酸(47:53:0.2);流速6] Takahashi H, Chen MC, Pham H, et al. Baicalein, a1.0 m/min;柱温25 C;检测波长280 nm]。ESI-MScomponent of Scutellaria baicalensis, induces apoptosis by(m/z): 271[M+H]*; 'H NMR (DMSO-d, 400 MHz)Mcl-1 down-regulation in human pancreatic cancer cells [J].Biochim Biophys Acta, 2011, 1813(8): 1465-1474.8: 12.66(s, 1H), 10.56(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.14(d,7] Schonberg A, Badran N, Starkowsky NA. Furo- chromonesJ=8.4 Hz, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.03(s, 1H), 6.62 (s,and -coumarins. X II . 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