泰利霉素的合成

第22卷第5期高校化学工程学报No.5 V01.222008年10月Jourmal of Chemical Engineering of Chinese UniversitiesDet.__ 2008文章编号: 1003-9015<2008)05-0855-05泰利霉素的合成杨健(浙江大学化学工程与生物工程学系，浙江杭州310027)摘要:泰利霉素是新一代的大环内酯类抗生素，今提出其改进的合成工艺路线，以克拉霉素为原料，经苯甲酰基保护2:位羟基，强酸条件下3位水解，改进的PirmerMafat氧化3位羟基得到酮内酯(etolides),再利用氢化锂使1,12位消去，与4-[4- (3-吡啶基)-1H咪唑基)-I丁胺缩合关环, 2:位与甲 醇酯交换制得泰利霉素，总收率达到18.8%。该工艺较现有工艺具有反应原料易得，中间体和成品易于提纯，工艺简单，较易工业化等优点。关键词:秦利霉素:克拉霉素:合成; 工艺优化中图分类号: R978.15文献标识码: AThe Synthesis of TelithromycinYANG Jian(Department of Chemical and Biochemical Engineering, Zhejiang University, Hangzhou 310027, China)Abstract: Telitromycin belongs to novel class of macrolide antibiotics. A general synthesis route wasdescribed which started from clarithromycin via protection of the hydroxyI in 2' position, hydrolysis with acidin 3 position, oxidation with the improved Pfitzner-Maffat method in 3 position to obtain ketolides, eliminationof I1 and 12 positions with lithium hydride, cyclization with 4-[4-(3-pyridyl)-1H-imidazole}-1-butyl -amine,esterification exchange with methanol, the total yield is 18.8%. Comparing with the current technology, thisdescribed technology has the merits of the easily obtained raw material, the easy purification of intermediatesand product, and it is more convenient to be used for industrial production.Key words: telithromycin; clarithromycin; synthesis; optimization1前言泰利霉素，化学名为3-De[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-L- ibohexopyransy)oxyl-1I,I2-dideoxy-6-0-methyl-3-ox0-12,11-[oxycarbonyl[[4-[4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl]butyl]imino]]erythromycin，由法国安万特公司开发，是半合成大环内酯-林可酰胺链阳霉素B (MLSB )家族中的第一个药物,属酮内酯类( Ketolides) 抗生素，2001年7月在欧洲获准上市，2004年4月FDA批准其在美国上市， 具有广谱抗菌活性和较低的选择耐药性，以及与其他酮内酯类抗生素的交叉耐药性1.2]。国内关于泰利霉素的合成尚术见报道，国外报道关于3-ketolide和11,12-carbamate 合成的报道很多，但专题论述较少。综合文献报道，合成泰利霉素的工艺路线主要有两条: - -种是红霉素衍生物先在3位氧化得到3-羰基酮内酯(3-ketolide),然后经1,12位的氨基甲酸酯化(11,12-carbamate)进而得到产物12-51.该工艺路线步骤较多，反应后处理提纯困难;另外- -种工艺是在2'，4”进行羟基保护后，在11,12位的氨基甲酸酯化(11,12-carbamate),然后再在3位进行氧化得到泰利霉素16-8,虽然上述方法路线较短，但是任反应中需要用到NaN(TMS)2或NaHMDS等试剂，操作困难。本文在综合文献的基础上做出了改进，以克拉霉素为原料3位水解氧化得中国煤化工收璃日期: 20-2525修订日期: 20130.0.FYHCNMHG作者简介:杨健(1968).女，北京人。浙江大学副教授，博士.通讯联系人:杨健。Eill: jang2000@boocom856高校化学工程学报2008年10月到3-羰基酮内酯3-ketolide),然后对11,12位的氨基甲酸酯化, 2’位与甲醇酯交换得到泰利霉素。该工艺路线步骤短，产品容易提纯，是一条应用前景广阔的合成泰利霉素的工艺路线。合成路线如图1所示:HOMe QH(PhCO).ONE).CH,COCH,30C,YRY N 1.HO.H.OCH,CH.OH2NH,H.O20h5H，OHHqEDAC.CH,C1.0C,OHPMSCoMe OBz三氟乙酸吡啶盐CDI,THF,LiH,24hPynidune rnuoroacetate)H 0OMe 0Bz1 H.NH.C2 ,CH,CN,050555-60C,5-6h.CH,0H,2S- 30C.20 h2.KH,PO,0=osr图1泰利霉素的合成路线Fig.I Synthesis route of tlihtomycin2实验部分.2.1分 析仪器及试剂中国煤化工WRR型熔点仪，Bruker Esquire-LC质谱分析仪(ESI-MS),MHCNMH G共振仪,克拉霉素、三氟乙酸吡啶盐、氢化锂为工业级，4-[4- (3-吡啶基)-1H-咪唑基]-1-丁胺自制，其余为分析纯。第22卷第5期杨健:泰利霉素的合成8572.2泰利霉 素的制备2.2.1 2'-苯甲酰基克拉霉素(2)的制备在100 mL丙酮中加入克拉霉素(1)(10.0 g, 13.4 mmol),苯甲酸酐(4.50 g. 20.0 mmol),三乙胺(3.75 mL,26.8 mmol), 30°C 下搅拌反应20h,减压下蒸除溶剂，然后加入150 mL甲醇洗涤，过滤，50'C减压下烘干得产品2(11.0g, 96.5%), mp:238~241C. 不需提纯，直接用于下-步反应。2.2.2 3-0- 去红霉糖-2'-苯甲酰基克拉霉素(3)的制备在180 mL乙醇-水(体积比1:1)的溶液中加入化合物2(15.7 g 18.4 mmol), 搅拌，再加入浓盐酸(15.3mL，184 mmo),体系变为澄清，在35"C 下反应2 h,然后加入浓氨水调pH值至10~ 10.5, 析出大量白色固体，过滤，200 mL去离子水淋洗，烘干得产品3(12.5 g, 97.8%)， mp:223- 225C。'H-NMR(CDC1)8(ppm);0.69(d, J=7.5 Hz,3H, 13-CH2CH3), 0.79(t, J=7.4Hz, 3H, 8-CH3), 1.03(d, J=11.7 Hz, 3H,10-CH3), 1.06(d, J=2.0Hz,3H, 4-CH), 1.08(s, 3H, 12-CH), 1.21(d, J=6.7Hz, 3H,2-CH), 1.26(d, J=8.7 Hz, 3H,5'-CH,), 1.41(s, 3H,6-CH3), 1.89(m, 2H, 13-CH2CH3), 1.99(, J=5.8 Hz,1H, 4-CH), 2.28(s, 6H, N(CH), 2.93(s, 3H, 6-0CH3),3.22(s,1H, 12-CH), 3.44( m,IH, 3-0H), 3.55(m,1H,5'-CH), 3.91(s, 1H,11-OH), 4.75(d, J=7.55 Hz,1H, 2'-CH),5.04(m,IH, 1'-CH)， 5.11(m,IH， I3-CH)， [7.44(t, =15.4 Hz, 2H,o-CH), 7.5(d， J=7.4Hz,1H,p-CH),8.06(d,J=7.4 Hz, 2H, m-CH), benzoyI]。,2.2.3 3-0-去红霉糖2'=苯甲酰基3~羰基克拉莓素(4)的制备氮气保护下将化合物3(7.00 g, 10.0 mmol)和EDAC(2.70 g, 14.0 mmol)加入到二氯甲烷(75.0 mL)中，搅拌，冷却至0C左右，滴加DMSO (14.0 mL),然后加入三氟乙酸吡啶盐(2.70 g, 14.0 mmol)的二氯甲烷(15.0 mL)溶液，控制温度不超过3C，滴加完毕后在该温度下继续搅拌反应6~8 h,反应完全后加入水(50.0 mL)搅拌0.5 h,静置分层，有机层再用20 mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂得白色固体4(5.90g, 84.5%)。 ESI/MS (M+1):692..2.4 10,11-双去氢-11-去氧3-0-去红霉糖-2'-苯甲酰基3-羰基-12-(1H咪唑-1-羰氧基)克拉霉素(5)的制备(l0,11-didehydro-1l-deoxy-3-O-descladinosyl-2'-0 -benzoyI- 3- 0x0-12-(IH-imidazole-l-carboxylate)clarithromycin)在氮气保护下将化合物4 (4.20g, 6.00 mmol)和羰基二咪唑(CDI) (3.40 g, 21.0 mmol)加至THF (40.0mL)中，搅拌，冷却至-15--10C，然后加入氢化锂(0.125 g, 15.0 mmol) (每隔12h加一次，共fi次分:批加入),保持温度不超过-10C,加料完毕后继续在该温度范围内搅拌反应24 h,然后加入乙酸乙酯(100mL)，再用饱和碳酸氢钠(100 mL),饱和食盐水(100 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下蒸除溶剂得产品5 (2.60 g, 57.1%)。ESI/MS (M+1):768。.2.5 泰利霉素(7)的制备氦气保护下将化合物5 (6.00 g.8.00 mmol)和4-[4- (3~吡啶基)-1H~咪唑基]-I-T胺(6.50 g, 3.00 mmol)加入到乙腈(40.0 mL)和水(4.00 mL)的体系中，搅拌，升温至55~60C反应5~6h,反应完全后，冷却至.室温，将反应体系加入到0.5 molL-'磷酸二氢钾溶液(150 mL)中，用乙酸乙酯(50 mLx2)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压下蒸除溶剂得白色固体(6)。将6加至甲醇(100 mL)中，在25-~30C下搅拌反应20 h,蒸除溶剂，用异丙醚(20.0 mL)洗涤，过滤，烘干得白色固体7(2.70g, 41.6%), mp: 185 5~188.0C。'H-NMR(CDCI;) 8(ppm):0.83(, J=7 Hz,3H, 13-CH2CH3), 1.00(d, J=7 Hz, 3H, 10-CH), 1.16(d, J=7 Hz,3H,8-CH3),1.24(d, J=6 ,3H,5'-CH3),1.31(d, J=7.5Hz, 3H, 4-CH3),1 3(s, 3H, 6-CH3),1.37(d, J=7Hz, 3H,2-CHs),1. 47(s,3H,12-CH3),1 56(m, 2H,4"-CH2),1.65(m, 2H,7-CH2), 1.69-1.83(m,4H,-CH2CH2-),1.89(m.2H,13-CH2CH), 2.28(s,6H, N(CH)2), 2.44(m,IH, 3"-CH), 2.59(m,1H, 8-CH), 2.62(,3H, 6-0CH3),3.06(m,1H, 4-CH)， 3.14(qJ=7 Hz,IH, 10-CH), 3.18(d,J=7.5 Hz,1H, 2'-CH), 3.52(m,1H, 5'-CH),3.56(s,IH,11-CH)，3.73(m,2H,CH2NCO), 3.87(q,J=6.5 Hz,1中国煤化工1), 4.23(d,J=9Hz,IH,5-CH), 4.27(d, J=7.5 Hz,lH,1'-CH), 4.92(m,1H, 13-CH)YHC N M H Gs4(s.1H, 2H)],[pyridine, 7.28(m,1H,5H), 8.08(m, IH,4H), 8.45(m, IH,6H), 8.97(d,J-1.5 Hz, 1H, 2H)]. FAB/MS (M+1):812。858高校化学工程学报2008年10月3结果 与讨论3.1 2'羟基保护和3位水解反应 条件的选择及优化文献报道化合物3合成的一种方法是先对2’，4”位羟基进行保护后再在酸性条件下水解得到),另外一种方法是先进行3位的水解，然后再对2'位羟基进行保护2。如果对2', 4"位羟基先进行保护，反应需要用DMAP催化，否则4”就不能得到保护7。而如果先对3位进行水解再保护2'位羟基，则得到的产品纯度较低，需要用柱层析分离提纯2。本文通过实验发现，先对2'位羟基保护然后对3位水解，经过简单处理就能得到较高纯度的产物，而对2’位进行保护时不需要用DMAP催化。同时，实验中发现用苯甲酸酯保护羟基相对于乙酸酯产物更易提纯，这是由于苯甲酸酯化合物相对于醋酸酯具有更好的结晶性能。实验中发现盐酸在体系中的浓度对3位水解速度有很大的影响，在浓盐酸体积占溶剂(乙醇-水.1:1)7%~8%时反应效果较好，在35C下只要2 h就能反应完全，而如果盐酸浓度太低，浓盐酸只占溶剂总体积的1.5- _2%时需要30 h才能反应完全.3.2 3位氧化条件的选择表1温度对反应收辜的影响3位羟基的氧化文献报道氧化剂很多，如:Table 1 Tbe flect of reaction temperature on yield___Corey-Kim氧化凹、Jone's 试剂91、Dess-Martin'sTemperature- -20-10C 0C 10C 25CYield/%__ No reaction86.3 84.5_ 70.6 45.5_试剂01、改进的Pftzner-Mafat氧化(21等,Corey-Kim氧化反应中用到具有恶臭气味的二甲硫醚; Jone's试剂在产 品中引入重金属离子，且反应后处理麻烦: Dess-Martin's试剂则稳定性差且价格昂贵,本文选择了改进的Pfitzner-Maffat方法对3位进行氧化，并考察了温度对反应收率的影响，各温度下的收率见表1.从表I实验结果可以看出，在温度低于-20C时反应没有发生，而反应温度太高如达到25C，产品的收率又会降低较多。从表1中数据可以得出结论，在0C下反应能够取得较好的结果。3.3 化合物5合成工艺的选择对于化合物5的合成方法，文献报道的一-种方法是在得到化合物4后,经11位羟基保护形成甲磺酸酯，碱性条件下发生消除反应，然后在氢化钠作用下与羰基二咪唑反应得到产物5);另-种方法直接利用氢化锂和羰基二咪唑反应得到化合物510。第- -种方法路线较长，但是反应时间相对较短，收率较高。而第二种方法操作简单，只有一一步反应，但是反应时间较长(7天),且收率较低。本文以方法二为基础对氢化锂的加入量和加入速度(在每个时间段内分五次加入)进行了条件实验,结果见表2和表3:表2氢化锂加入量对收率的影响(60 b)从表中数据可以看出，氢化锂的加入量和加Table2 The eftet of reaction molar ratio on yieldLiH/Compound 4(mol)2.002.3.00入速度对反应收率都有很大的影响，根据实验结Yield/%49.5_57.034.9果，氢化锂加入的最优量为化合物4的250倍摩尔表3氲化锂加入速度对收率的影响(化合物4的2.5倍摩尔量)量，分批加入的时间为60 h,本文选用的合成化Table3 The eftect of addiog nate of LiH on yiel(2.5 mol ofLiH to compound 4)合物5的方法，减少了反应所需的时间，优化了Adding rate20 h40h60h80h_Yicld/%____ 45.8_50.757.058.3反应条件。4结论(1)以克拉霉素为原料，经2'位羟基保护， 3位水解和氧化，11,12位消去、 关环，最后通过酯交换得到泰利霉素，总收率达到18.8%。该工艺路线步骤少，收率高，是一条很有应用前景的合成路线。(2)先用苯甲酰基保护2'位羟基，然后再对3位进行水解，不仅得到的产品易于提纯，后处理简单，.而且反应的收率很高，两步总收率达到了93.8%。中国煤化工(3)用改进的Pfitzner-Maffat方法对3位氧化， 环境污染小(4)用强碱氢化锂进行消去反应，减少了合成化合物5的MHCNMHG反应时间，具有较高的收率，使得该工艺更易工业化。第22卷第5期杨健:泰利霉素的合成859参考文献:[1] Alexis D, Constantin A, Jean-Michel A et al. 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