拉科酰胺的合成

中国医药工业杂志Chinese Joumnal of Pharmaceuticals 2014, 45(7)●603●拉科酰胺的合成王凯，张雄，金琪，张秀兰，张珩(武汉工程大学，湖北省新型反应器与绿色化学工艺重点实验室，湖北武汉430074)摘要:以D-丝氨酸为原料，经酯化、用(Boc)20保护氨基得(R)-3-羟基-2-[(叔丁基氧羰基)氨基]丙酸甲酯，与苄胺反应得(R)-3-羟基-2-[(叔丁基氧羰基)氨基]丙酰苄胺，低温下经硫酸二甲酯醚化、浓盐酸脱保护得(R)-3- 甲氧基2氨基丙酰苄胺，最后经乙酐乙酰化得拉科酰胺，总收率为39.3%。关键词:拉科酰胺;抗惊厥药:氨基酸:合成中图分类号: R971".6文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2014)07-0603-03Synthesis of LacosamideWANG Kai, ZHANG Xiong, JIN Qi, ZHANG Xiulan, ZHANG Heng(Hubei Key Lab. of Novel Reactor & Green Chemical Technology. Wuhan Instiute of Technology Wuhan 430074)ABSTRACT: D-serine underwent the esterification and protection with (Boc) 20 to obtain methyl (R)-3-hydroxy-2- (tert-butoxy) carbonyl aminopropanoate, ftom which (R) -3-hydroxy-2-[ (tert-butoxycarbonyl) amino]propionylbenzylamine was prepared. In the condition of cool temperature, (R) -2-amino-N-benzyl-3-methoxypropanamidewas generated with the etherification of dimethyl sulfate and deprotection by concentrated hydrochloric acid. Finally,lacosamide was prepared through acetylation with acetic anhydride, with the total yield of 39.3%.Key Words: lacosamide; anticonvulsion; amino acid; synthesis拉科酰胺(lacosamide,1)由比利时UCB开发，2008年8月由欧盟首次批准上市，临床用Pharma的施瓦茨法姆制药公司( Schwarz Pharma)于治疗糖尿病性神经痛和成年癫痫患者部分癫痫发作，是一种新型N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受收稿日期: 2014-02-15体甘氨酸位点结合拮抗剂，属于新一类功能性氨基基金项目:国家自然科学基金项目(20902071)作者简介:王凯(1976-). 男，副教授，博士.从事药物合成与工酸，是具有双重机制的抗惊厥药。它可选择性促进艺革新。钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白CRMP-2,Tel: 027-87446971E-mail: kaiwang@mail.wit.edu.cn而CRMP-2可能减慢甚至阻止癫痫发作以及减轻糖1374-1404.the preparation of O-desmethyIvenlafaxine, free from is[3] Liebowitz MR, Tourian KA, Hwang E, et al. A double-dimmer impurties: US, 20090234020 [P]. 2009-09-17.blind, randomized, placebo-controlled study assessing the7] Dutt TO, Saswata L, Purandhar K, et al. Process for producingefficacy and tolerability of desvenlafaxine 10 and 50 mg/day1-[2- (dimethylamino) -1-(4-phenoI) ethyI]cyclohexanol:in adult outpatients with major depressive disorder [J]. BMCwO, 2009084039 [P]. 2009-07-09.Psychiatry, 2013, 13: 94.8] 王鹏，崔香娟，刘威加，等.0-去甲基文拉法辛琥珀酸[4Thomas PJ, Chrisantha HS. O-Desmethylvenlafaxine and盐的合成工艺研究[J].中南药学, 2012, 10(3): 175-177.methods of preparing and using the same: US, 200501973929]钟慧娟，吕爱锋,陈仕魁，等.0-去甲文拉法辛盐酸盐的[P]. 2005-09-08.水合物及其制备方法:中国, 102249936 [P]. 2011-11-23.[sDhotre BJ, Pandya AK, Bhatt CA, et al. Method of preparing[10] Zupancic s, Skrabanja V. Process for preparation ofO-desmethylvenlafaxine: US, 201 10098506 [P]. 2011-04-28.O-desme中国煤化工，2007147564 [P].[6] Niddam-Hildesheim V, Nidam T, Vollerner Y. Processes for2009-12YHCNMHG，604●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2014, 45(7)尿病性神经性疼痛n。备5时酰胺化的活性，无需使用缩合剂，成本降1的合成路线主要有以下4种:①用D-丝氨低。制备6时，溶剂常用、低毒，无需相转移催化酸(2)经保护、硫酸二甲酯甲基化、二环已基碳二剂，同时减少硫酸二甲酯用量(约为理论用量的1.1亚胺(DCC)作用下与苄胺缩合、脱保护及乙酰化倍)，“一-锅法”完成醚化和脱保护，降低劳动强度。反应制得1，总收率为60% [2]，此法甲基化需用溴中间体4~ 6无需纯化即可直接用于后续反应，简化四丁铵作相转移催化剂，且DCC价格较贵，成化操作。改进后的工艺总收率为39.3%。1的合成本较高。文献对此法进行了改进[3]，用氯甲酸异路线见图1。丙酯替代DCC,但需用4倍量硫酸二甲酯，毒性实验部分较大。②用2在盐酸催化下经甲醇酯化，再与苄(R)-3-羟基-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(3)[切]胺酰胺化，经乙酐乙酰化、碘甲烷/氧化银甲基化0 C向无水甲醇(250 ml)中加入乙酰氯(44.8 g,得1，此法成本较高，总收率低(约15%)，且存0.57 mol)，再加入2(20.0 g, 0.19 mol)，加毕加热在外消旋化风险[4。③用D-丝氨酸甲酯在二乙氧回流反应7 h。反应完毕后浓缩至干，剩余物中加基三苯膦(DTPP)催化下环合生成(R)-氮杂环丙入丙酮(100 ml)，搅拌过夜，过滤，干燥，得白色烷-2-甲酸甲酯，再经N- 乙酰化、开环、酯水解，固体3(26.6g, 90%)，mp 162~ 163 C (文献:在4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐164 ~ 166 C川)。'H NMR (400 MHz, D20)δ: 3.81 (s,(DMTMM)催化下与苄胺反应得1,此法操作繁琐，3H, COOCH,), 4.24 (s, 1H, H2NCH), 3.94 ~ 3.97 (m,试剂昂贵,总收率低于10% [5]。④用2经保护、环合、1H, CH2OH), 4.03 ~ 4.07 (m, 1H, CH,OH)。酰胺化和甲基化、脱保护、乙酰化制得1,总收率(R)-3-羟基-2-[(叔丁基氧羰基)氨基]丙酸为40%，此法用到DCC，成本高且副产物多[6。甲酯(4)本研究以如下新路线制得1,并进行了工艺室温将3(10.0 g, 0.064 mol)溶于丙酮(40 ml)优化:2经酯化得(R)-3-羟基-2-氨基丙酸甲酯盐中,加入三乙胺(14.3 g,0.14 mol)和(Boc) 20(14.0 g,酸盐(3)，用(Boc) 20保护氨基得(R)-3- 羟基-0.064 mol)，滴毕室温反应10 h,减压蒸除丙酮，2-[(叔丁基氧羰基)氨基]丙酸甲酯(4)。4与苄剩余物中加入水(25 ml)，用乙酸乙酯(50 mlx胺反应得(R)-3- 羟基-2-[(叔丁基氧羰基)氨基]-3)萃取，合并乙酸乙酯层，依次用饱和碳酸氢钠丙酰苄胺(5)，5于低温经硫酸二甲酯醚化、浓盐(50 mlx2)、饱和氯化钠溶液(50 mlx3)洗涤，经无水酸脱保护得(R)-3-甲氧基-2-氨基丙酰苄胺(6)，硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸除乙酸乙酯，得无色油最后6经乙酐乙酰化得1。此法先甲酯化提高4制状物4(12.8g, 91%)，直接用于下步反应。'H NMROH)H(Boc)20ONHJ0HCH,OHHCI1H2N~CHCHgH31)(CH:),SO。(CH,CO)202)浓盐酸脱保护HN乙酰化H;C HN'o1图11的合成路线中国煤化工Fig.1 Synthetic Route of 1MHCNMHG中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2014, 45(7)●605●<400 MHz, CDCI)8: 1.45[s, 9H, COOC(CH)3], 5.57 .无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干，剩余物用乙醇(s, 1H, HN), 4.38(s, 1H, CH), 3.89 ~ 4.09 (m, 2H,重结晶，得白色结晶性粉末1(2.53 g, 80%)，mpCH2OH), 2.88 (s, 1H, OH), 3.78 (s, 3H, 0CH)。141 ~ 142°C (文献: 142~ 143 C [3})， [a]"(R)-3-羟基-2-[(叔丁基氧羰基)氨基]丙酰+16.5* (c 1.0，CHzOH)[ 文献: [a]° +16.3 °(c 1.0,苄胺(5)CHzOH) (2门]。纯度99.1% [HPLC归一化法:色谱将4(10.0g，0.046 mol)溶于甲苯(80 ml)中,柱Zorbax SB-C18柱(4.6 mmx250 mm, 5 μm);流加入苄胺(9.8 g, 0.091 mol),加热至115 C反应8h,动相甲醇;检测波长210nm;柱温25 C;流速蒸除甲苯,加1 mol/L盐酸(约3ml)调至pH1~ 2,1.0 ml/min]. FAB-MS (m/z): 250.6[M]*; 'H NMR冰浴下搅拌析出固体，过滤，滤饼依次用石油醚(400 MHz, CDCl,)8: 2.04(s, 3H, CH), 3. 38(s, 3H,(10 ml)和水(15 ml)洗涤,干燥,得白色粉末5(10g,OCH3), 4.47(d, J=4.0 Hz, 2H, NHCH2), 4.53 ~75%)，mp112~115C，直接用于下步反应。4.57 (m, 1H, CH), 6.47(s, lH, NH), 6.80(s, IH, NH),'H NMR (400 MHz, CDCl,)δ: 1.47[s, 9H, COOC-7.25 ~ 7.36 (m, 5H, PhH)。(CH3)3], 5.65(s, IH, HN), 3.65(s, 1H, CH), 4.07 ~4.18 (m, 2H, CH2OH), 3.17(s, lH, 0H),4.18~参考文献:4.41 (m, 2H, CH2CH), 7.23 ~ 7.31 (m, 5H, PhH)。[1] 王昕辉,赵国梁,易红蕾，等.拉科酰胺治疗神经病理性(R)-3-甲氧基-2-氨基丙酰苄胺(6)疼痛的研究进展[J].中国疼痛医学杂志，2011, 17(4):室温将5(5.0g，0.017 mol)溶于丙酮(100 ml)242-244.中，加入氢氧化钠(0.8 g, 0.021 mol)和硫酸二甲[2] 马银玲,赵峰,张恺,等.拉科酰胺的合成[].中国医药工业杂志, 2009, 40(9): 641-643.酯(2.7 g, 0.019 mol)，加毕于0 C反应5 h,随后加入浓盐酸(6.3 g, 0.062 mol)，室温反应2h,蒸3] 陈- -芬,王超,禹艳坤,等.拉科酰胺的合成工艺改进[J].合成化学, 2010, 18(4): 520-522.除丙酮，剩余物中加入二氯甲烷(25 ml)，用水[4] Kass GN, Reddy DS, Reddy BS, et al. An improved process(50 mlx3)萃取，合并水层，加2 mol/L氢氧化钠for the preparation of lacosamide: WO, 2011144983A2 [P].溶液(约10ml)调至pH9~ 10，再用二氯甲烷2011-11-24.(50 mlx3)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液5] Morieux P, Stables JP, Kohn H. Synthesis and anticonvulsant(50 mlx3)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液activities of N-benzyl (2R) -2-acetamido-3-oxysubstuted旋干，得淡黄色油状物6(2.8 g，80%)， 直接用于propionamide derivatives [J]. Bioorg Med Chem, 2008,下步反应。16(19): 8968-8975.拉科酰胺(1)6] 罗前东. (R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺将如上所得6(2.6g, 0.013 mol)溶于二氯甲烷(拉科酰胺)新的制备方法:中国, 102020585 [P].(20 ml)中，0 °C滴加乙酐(1.4g, 0.013 mol),滴201 1-04-20.毕加入碳酸氢钠(1.1g, 0.013 mol)，室温反应2h,7] Kim HK, Jenny Park KJ. Simple and efficient synthetic蒸除二氯甲烷，剩余物中加入乙酸乙酯(20 ml),routes to D cycloserine [J]. Tetrahedron Lett, 2012, 53(13):过滤，滤饼用饱和氯化钠溶液(50 mlx3)洗涤，经1668-1670.S45-28 FesO4 纳米粒/乙酰乙酸乙酯催化醛氧化成酸Villano75 ~ 80 C氧化24 h,生成对应的羧酸。12 例收率23%~ 99%。R等[Tetrahedron Lett, 2014, 55: 2442]2-硝基苯甲醛不反应。过氧叔T醇做氧化剂收率优于空气氧化。芳香族、脂肪族及a、β不饱和醛在Fe;O.纳米粒.Fe;O4可回收套中国煤化工(20% mol)/乙酰乙酸乙酯(1 eq)催化下，经空气或过氧叔丁醇YHCNMHG[黄浩摘]