奥氮平的合成

文章编号:1001-8255(2001 )09-0391-03奥氮平的合成岑均达(上海医药工业研究院，上海200437)摘要:以丙二腈、丙醛、硫为原料在三乙胺存在下缩合制得2-氨基3-氰基5-甲基噻吩,再与邻氯硝基苯缩合制得2-(邻硝基苯胺基)-3-氰基5-甲基噻吩,用氯化亚锡还原后环合制得2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮杂C ],最后与哌嗪缩合并甲基化制得奥氮平,总收率29%。关键词:奥氮平;抗精神病药;合成中图分类号: R971+.4文献标识码:A奥氮平(olanzapine,1),化学名为2-甲基-4-(4-年的销售额约达20亿美元。甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮有关1的合成,文献[31报道可以丙二腈、丙醛、杂口,由美国Lilly 公司研制,于1996年10月在美硫为原料在三乙胺存在下缩合制得2-氨基-3-氰基国上市,商品名Zyprexa。目前已在大多数发达国家5-甲基噻吩(2),2在四氢呋喃中以钠氢为缩合剂与上市, 我国于1998年批准进口。 本品是一种双重的邻氟硝基苯缩合制得2-(邻硝基苯胺基)-3-氰基-5-5-HT2和多巴胺D2拮抗剂,临床试验表明它比氟哌甲中国煤化工锡还原制得2-甲基-4-啶醇等抗精神病药物有更好的疗效和更少的锥体外.氨MYHCNMHG1,5]苯二氮杂口盐酸盐副作用[1.2]。由于其优点独特,得到广泛的应用,2000(4),最后与N-甲基哌嗪缩合制得1粗品,再用乙腈重结晶制得成品。本文对此工艺作了较多改进(图收稿日期:2000-12-19作者简介:岑均达(1964),男,研究员,从事药物的研究与开发。1):3的制备以氢氧化锂代替钠氢作缩合剂,收率与Tel: 02万本数据。k 52文献相当,后又用廉价的邻氯硝基苯代替邻氟硝基●392●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2001 ,32(9)苯，也成功地制得了3,只是收率稍有下降;4的制备嗪,反应后用甲酸-甲醛进行甲基化,收率与文献相以二水氯化亚锡代替无水氯化亚锡作还原剂,收率当;重结晶以乙醇代替乙腈,成品晶型-致,避免了与文献相当;最后的缩合反应以哌嗪代替N-甲基哌残留乙腈的毒性影响。- NO2S+CHCHCHO+CH. NCHCH9LCNNH2 s个CHLiOH，DMFNA s个 CH3NH2NI阳HCOOH-CHy;O-SnCl2:2H2OHCHOHCIDMSON^s CHs个 chy图11的合成路线实验部分蒸除乙醇,放冷,析晶,过滤,用少量水洗,再用少量2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩(2)丙酮洗至呈黄色,烘干得黄色固体4(50 g, 82%)，反应瓶中投入硫(21.8 g,0. 68 mol)、丙醛mp> 250C(文献[3]:> 250C)。(47.3 g,0. 81 mol)和DMF(135 ml),于5~10C滴奥氮平(1)加三乙胺(57.6 ml,0.41 mol),约0.5 h加毕,于184(50 g,0.19 mol)、无水哌嗪(200 g,2.3 mol)、~20C反应1 h。滴加丙二腈(45 g,0. 68 mol)的DMSO(250 ml)和甲苯(250 ml)投入反应瓶中，回DMF(90 ml)溶液,约1 h加毕,继续于15~20C反流反应20h,冷至50 C,倾入冰水(1L)中,放置,过应1 h。将反应液倾入冰水中,产生黄色沉淀,稍放滤，适量水洗,干燥后得黄色固体。将此固体投入1L置,过滤,用水洗涤，烘干得黄色固体2(70 g,反应瓶中,加入DMSO<500 ml).37%甲醛(14.6 g,74. 6%) ,mp 99~ 100C(文献[3]:100C)。0.18 mol)和98%甲酸(8.5g,0.18 mol),于80C搅2- (邻硝基苯胺基)-3-氰基-5甲基噻吩(3)拌2h,倾入冰水中,过滤,用水洗涤,干燥,得1粗品反应瓶中投入邻氯硝基苯(28.2 g,0. 2 mol)、2(50 g),用乙醇(500 ml)重结晶得到1纯品(40 g,(27.6 g,0.2 mol)、氢氧化锂(12.4 g,0.3 mol)及68%),mp 193~ 195C(文献[*:195C)。DMF(150 ml),于70C搅拌6h,放冷,倒入碎冰中，用二氯甲烷(500 mlX3)提取,用2 mol/L盐酸(100参考文献:ml)、水(200 mlX2)洗涤,无水硫酸镁干燥,减压回1] Satterlee W，Beasley C, Sanger T, et al. Olanzapine，a new“atypical ”antipsychotic [J]. Schizophr Res,收溶剂,残留物用乙醇重结晶得黄色结晶3(35 g,1995，15(1-2):163.70%),mp 99~101 C(文献[3]:99~102 C)。[2] Beasley CM，Tollefson GD，Tran PV. Efficacy of2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二olanzapine: An overview of pivotal clinical trials [J].氮杂口盐酸盐(4).J Clin Psychiatry, 1997, 58(Suppl. 10):7.3(60 g,0. 23 mol)溶于乙醇(600 ml)中，于[3] Chakrabarti JK，Hotten TM，Tupper DE. 2- Methyl50C搅拌,10 min内加入二水氯化亚锡(170 g,0.75.thienobenzodiazepine [P]. EP: 454436， 1991-10-30;mol)的6 mol/L盐酸(500 ml)溶液,回流1 h,减压中国煤化工(CA 1991，116:83703u).MHC N MH GrororeS32-47苄醇一步合成酰胺的新试剂-高氯酸铁硅胶Saliehi PS32-48仲醇用溴 -氧化铝氧化为酮Love BE等[Synth Commun,等[Synth Commun, 2000，30:671]2000，30:963]苄醇.腈和高氯酸铁硅胶(有制备法)于100°C反应5~300min,溴吸附于氧化铝的试剂可快速、高效地氧化仲醇为酮。产物易得相应的酰胺[R(R' )CHNHCOR"]。收率73%~96%。分离。8例收率63%~93%。溴氧化铝易于制备和储藏。[马霞摘][周琦奕摘]中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2001 ,32(9)●393●Synthesis of OlanzapineCEN Jun-Da(Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437)ABSTRACT: Olanzapine was synthesized by condens中国煤化工，oaldehyde andnitrile in the presence of triethylamine to give 2- amino- 5YH.c N M H Gnitrile then condensa-tion with 2- chloronitrobenzene and followed by reduction and ring- closure to give 4- amino 2 -methyl-10H-thieno [2,3-b][1, 5]benzodiazepine，finally condensation with piperazine and methylation in an overallyield of 29%.Key w有黎振lanzapine ; antipsychotie drug; synthesis