阿那曲唑的合成工艺改进

药学与临床研究学harmaceutical and Clinica/ Research研究阿那曲唑的合成工艺改进隽海龙“,王静江苏正大清江制药有限公司,淮安223005摘要通过相转移催化反应合成阿那曲唑采用a,a,a',a',5-五甲基-1,3-苯二乙腈为起始原料,在溴化剂N-溴代丁二酰亚胺作用下溴化生成中间体3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]溴甲基苯,所得溴代中间体进而与1,2,4-三氮唑在水及有机溶剂中采用相转移催化缩合生产阿那曲唑。总收率达75%。关键词阿那曲唑;相转移催化;合成中图分类号R914.5文献标志码A文章编号1673-7806(2016)02-137-02阿那曲唑(1, anastrozole),化学名:四甲基-5-疗效和较小的毒性与不良反应。该药于1995年9月(IH-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-苯二乙腈。阿那在英国首先上市,美国FDA也已批准在美国销售叫。曲唑是一种高效、高选择性的第三代非甾体芳香化阿那曲唑的合成方法,目前,在工业化生产中酶抑制剂,临床上用于治疗他莫昔芬及其他抗雌激普遍采用的路线见图13素疗法无效的绝经后妇女晚期乳腺癌,显示了较好的CUCNNa图1阿那曲唑合成路线1由于中间体5通过卤代、缩合成阿那曲唑的过3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基」-溴甲基苯(化合物程中,需要将中间体5溶于四氯化碳中,加入过氧6),其中溴化反应的引发剂采用偶氮二异丁腈,溶化苯甲酰,用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴化,反应剂以乙腈代替毒性较大的四氯化碳。所得溴代中间4~5h后,减压浓缩,加入二氯甲烷溶解萃取,水洗,体进而与1,2,4-三氮唑在水及有机溶剂中采用相浓缩结晶得中间体6,再与1,2,4-三氮唑钠在碱性转移催化缩合生成阿那曲唑,所得粗品用异丙醇重条件下缩合成阿那曲唑,两步收率分别约为75%和结晶纯化。60%。此工艺过程主要存在如下问题:溴化反应无法进行完全,同时又有部分二溴代副产物产生,产物1实验部分的精制纯化存在较大问题,通常纯度只有75%左1.1仪器与试剂右,对于后续反应也有较大影响;缩合反应所得产Yanaco显微熔点测定仪(温度未经校正,株式物含量较低,通常以柱层析方法纯化,导致工艺繁会社柳本制作所); Bruker ifs-55红外光谱仪(溴化琐,成本增加,不利于工业化生产钾压片,瑞士 Bruker公司); Shimadzu gcms-QP本文对溴化及缩合反应进行了改进,制备方法5050A质谱仪(日本岛津公司); Varian mercury-300以a,a,a,a,5-五甲基-1,3-苯二乙腈(化合物5)核磁共振仪(TMS为内标,美国 Varian公司)为起始原料,在溴化剂NBS作用下溴化生成中间体所用试剂为或分析绅市售1.2实验方法中国煤化工CNMHG通讯作者隽海龙,男,工程师E-mail: orgy@ hotmail. cor合成路线见收稿日期-29修回日期2016-02-191.2.1中间体3,5-二1(2,2-二甲基)氰基甲基上一溴1372016Apr242)阿那曲唑的合成工艺改进TBAB. KOH图2阿那曲唑合成路线2NBS=N-溴代丁二酰亚胺;TBAB=四丁基溴化铵甲基苯的合成a,a,a,a,5-五甲基-1,3-苯二乙腈NMR(CDCl3)8:1.73(12H,s,CH3),541(2H,s,CH2)50g(0.22mol)、乙腈500mL、ABN1.0g,加入到反732~7.34(2H,d,J=1.8Hz,Ar-H),754~7.56(1H,t应瓶中,加人NBS205g(0.,25mol),搅拌加热于75-J=1.8Hz,Ar-H),8.00(1H,s,三唑),8.19(1H,s,80℃回流,搅拌3h,反应完全,60℃以下减压浓缩,唑)。IR(KBr)om:3139,3045,1675,1587,1554冷至室温,加入250mL二氯甲烷,依次用10%亚硫1446,1386,1040EI-MSmk:[M+H]:294。纯度酸钠溶液50mL、10%碳酸钠溶液50mL、10%氯化(HLC法):99.8%。钠溶液50mL、水50mL清洗,无水硫酸钠干燥,3540℃浓缩,加入30mL异丙醇和490mL正已烷,加2结果与讨论热到50~55℃,保温30min,慢慢冷至25~30℃,搅本工艺方法对阿那曲唑合成中溴化及缩合反拌1h,过滤,25mL正已烷洗涤得类白色结晶57g,应条件进行了改进优化,结果表明:①溴化反应转收率85.0%,纯度92%。化率得到很大提高,产品纯度很高;②缩合反应采1.2.2阿那曲唑的合成与结构测定将中间体用相转移催化反应进行,操作简单、反应条件温和3,5-二[(2,2-二甲基)氰基甲基]溴甲基苯50总收率达75%以上。本合成方法整个工艺过程相比(016mol)、1,2,4-三氮唑124g(0.18mol)、10%氢传统工艺具有收率高、成本低、产品纯、操作安全方氧化钾水溶液200g(0.357mol)、四丁基溴化铵(2便等优点,适合工业化生产阿那曲唑。g)、甲苯400mnL依次加入反应瓶中,搅拌加热到参考文献75~80℃,反应2h。反应完全后,静置分层,分出有机层,有机层用200mL水洗两次,无水硫酸镁干陈安兰,熊方武,阿那曲唑( anastrozo)治疗转移性乳原燥,过滤。滤液60-65℃减压浓缩,异丙醇重结晶,得癌小国外医药(合成药、生化药、制剂分册),1997,18白色结晶384g,收率82%。(3):180-1元素分析C1HKN,计算值(%):C69.90,JH2 Edwards PN, Large Ms. (Substituted aralkyl) hetercyclic compounds: EP, 0296749[P]. 1988-12-28653,N23.87;实测值(%):C6968,H669,N2393,B1葛泽梅,崔家玲,程铁明,等.抗肿瘤药物阿那曲唑的合K20.03。mp:81.0-820℃(文献810-82.0℃)。H-成方法改进!中国药物化学杂志,2003,13(3):146-7n Improved Synthesis Process for AnastrozoleJUAn Hai-long, WANG JiJiangsu Chiatai Qingjiang Pharmaceutical Co Ltd, Huai an 223005bromination reaction of a, a, a, a 5-pentamethyl-13-benzenediacetonitrile as the starting materia/ wIth.'ABSTRACT This is a method for the synthesis of anastrozole using phase transfer catalystbromosuccinimide as the bromide reagent give the intermediate 3, 5-bis [(2, 2-dimethyl)-cyanic methylthen the intermediate was reacted with 1.2.4e in water and organic solventsby phase transfer catalytic condensation to obtain anastrozole. The totalwas up to 75%KEY WORDS Anastrozole; Phase transfer catalyst; Synthesis中国煤化工CNMHG138